Почему туберкулезу так трудно противостоять 65-летнему лекарству?

Почему туберкулезу 65-летний препарат так трудно противостоять?
                Модель антибиотика D-циклосерина (DCS). Кредит: Институт Фрэнсиса Крика

С момента его открытия в 1954 году практически не было зарегистрировано случаев, когда у пациентов туберкулез становился резистентным к антибиотику D-циклосерину (DCS). В связи с ростом устойчивости ко многим другим лекарствам, команда исследователей Крик решила выяснить, почему DCS так долго избегал устойчивости.
                                                                                       

В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, они показали, что шансы на мутации, необходимые для противодействия лекарству, невероятно редки — 1 на 100 000 000 000 — и эти мутации также затрудняют бактерии выживать и распространяться. Эти результаты могут быть использованы в программах обнаружения антибиотиков для выбора и прогнозирования антибиотиков, способных избежать резистентности.

Уклонение от сопротивления

В последние десятилетия число устойчивых к антибиотикам инфекций резко возросло, и известно, что Mycobacterium tuberculosis, бактерия, вызывающая туберкулез у людей, обладает устойчивостью почти ко всем лекарствам в клинической практике.

Одним из основных препаратов второго ряда для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью является антибиотик D-циклосерин (DCS). Он ингибирует два основных белка, называемых Alr и Ddl, которые убивают бактерии. До недавнего времени в клинике не было зарегистрировано причин мутаций, приводящих к резистентности к DCS, и это единственный антибиотик, который избегал бактериальной резистентности в течение семи десятилетий.

Расходы на фитнес

В совместном исследовании ученые исследовали, почему M. tuberculosis не становится устойчивым к DCS. Они изучили, как бактерии растут и размножаются in vitro, внутри человеческих макрофагов и у мышей.

Их результаты подтверждают предыдущие исследования, согласно которым единственным источником устойчивости к DCS являются мутации Alr. В то время как DCS ингибирует оба белка, основной механизм гибели бактерий заключается в ингибировании Ddl, а не Alr. Эти мутации могут привести к сверхэкспрессии Alr, когда создается больше копий белка, чтобы справиться со стрессом антибиотика. С другой стороны, антибиотик менее способен ингибировать мутированные белки, и бактерии становятся устойчивыми.

«Однако мутации в этой области бактерий не очень выполнимы», — объясняет Димитриос Эванджелопулос, постдок в Crick и соавтор статьи. «Сверхэкспрессия является довольно токсичной и энергоемкой для бактерий, и ей приходится бороться за поддержание этой устойчивости. Хотя не существует значительных затрат для приспособления мутаций in vitro, из-за обилия питательных веществ для энергии, мутации имеют гораздо более высокая стоимость приспособленности в клетках человека и у мышей. Эти менее подходящие мутации с меньшей вероятностью смогут размножаться в популяции во время инфекции. «

Команда стремится к тому, чтобы эти результаты были включены в программы по обнаружению антибиотиков. «Факторы, способствующие уклонению от сопротивления DCS, очень привлекательны», — говорит руководитель группы Crick Луис Педро Карвалью, старший автор статьи. «И из результатов этого исследования кажется, что разработка лекарств, которые могут ингибировать более одного необходимого белка, является наиболее практичным путем к уклонению от резистентности к антибиотикам».

Он также надеется, что эти результаты будут полезны для рецептурных методов лечения больных туберкулезом. «Используя аналитические инструменты, наши результаты могут улучшить лечение пациентов с лекарственной устойчивостью. Если врач знает, какие мутации вызывает у пациента туберкулез, он может отследить и идентифицировать лекарства, к которым бактерия, вероятно, будет восприимчива».

Spread the love

Комментарии

No comments yet.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *