Более эффективная разработка лекарств с помощью компьютерных моделей

drug
                Кредит: CC0 Public Domain

Коронавирус захватывает мир. Поиск лекарства никогда не был более важным. К сожалению, разработка новых лекарств для лечения болезни COVID-19, вызванной вирусом, и разработка вакцины являются сложными, длительными и, прежде всего, дорогостоящими процессами. С помощью компьютерных моделей это можно ускорить. Исследователи из Центра вычислительных наук о жизни (CCLS) исследуют эти модели, чтобы снизить затраты и ускорить процесс разработки лекарств.

Традиционные исследования стоят дорого

«В среднем, разработка лекарства занимает более десяти лет и стоит более миллиарда долларов», — говорит Джерард ван Вестен, один из исследователей, связанных с CCLS. Он работает над машинным обучением, примененным к медицинской химии, чтобы исследовать огромное химическое пространство потенциальных новых лекарств. «Препарат — это молекула, которая должна отвечать многим требованиям. С одной стороны, он должен прилипать к цели в организме, а с другой — не должен вызывать побочных эффектов. Он также должен иметь правильные характеристики, чтобы он растворим, поглощается телом и попадает в нужное место в теле. В моем исследовании мы должны сбалансировать все эти, часто противоречащие друг другу цели одновременно «.

            Более эффективная разработка лекарств с помощью компьютерных моделей
                Саквинавир состыкован с основной протеазой SARS-CoV-2. Кредит: Лейденский университет

В результате многие кандидаты в наркотики не проходят финишную черту. Это часто происходит в заключительной фазе, на которой лекарства проходят клиническую проверку у добровольцев и пациентов. С помощью машинного обучения или, в частности, глубокого обучения, генерируются новые потенциальные лекарственные препараты-кандидаты. Ван Вестен впоследствии использует методы машинного обучения для выбора наиболее перспективных потенциальных лекарств. Те, кто не дойдет до финиша, могут быть списаны на ранней стадии. После отбора молекул их делают в химической лаборатории и тестируют в биохимических анализах, чтобы наблюдать, ведут ли молекулы себя так, как предсказывал компьютер. «Использование компьютеров делает весь процесс более эффективным и может сократить расходы», — объясняет Ван Вестен.

Ключ, который подходит к замку

«Молекула должна соответствовать рецептору в клеточной мембране. Поэтому мы на самом деле ищем кучу ключей для одного ключа, который подходит к замку», — говорит Майкл Эммерих, который также связан с CCLS. «В данных мы ищем это с помощью моделирования или 3-мерного подбора. Преимущество этого состоит в том, что из данных только молекулы, которые могут фактически связываться с рецептором, идентифицированы как возможные кандидаты». Однако это неэффективно, потому что каждая молекула должен рассматриваться отдельно, — объясняет Эммерих. — Решение — машинное обучение в сочетании с многокритериальными алгоритмами оптимизации. Алгоритмы многокритериальной оптимизации позволяют сравнивать различные альтернативы или сценарии на основе многих, часто противоречивых критериев. «На основании более ранних данных мы можем предсказать, как поведет себя молекула и сможет ли она в конечном итоге связываться с рецептором. В Лейденском институте передовых компьютерных наук (LIACS) мы проводим обширные исследования этих моделей машинного обучения и объединяем их в пары. с помощью методов многокритериальной оптимизации, которые могут искать в огромном пространстве всех возможных молекул оптимальные молекулы-кандидаты с учетом противоречивых критериев. «

Обнаружение побочных эффектов в живых клетках

Как только потенциальное лекарство обнаружено, высокопроизводительный скрининг (HTS) может предоставить решение для выявления возможных побочных эффектов. HTS может быстро идентифицировать активные соединения, антитела или гены, которые обеспечивают руководство для разработки лекарственного средства и понимания взаимодействия или роли идентифицированных биохимических процессов. Лу Цао, преподаватель университета в LIACS, а также связанный с CCLS, является экспертом в этой области. «Компьютерные модели могут фильтровать лекарства-кандидаты на основе прогнозов. Но предсказать, как лекарство реагирует в живом организме, сложнее. Скрининг с высокой пропускной способностью может дать представление об этом, работая с живыми клетками. В результате, любые побочные эффекты потенциального лекарства могут быть обнаружены до клинических испытаний, что привело к более раннему обнаружению потенциального токсичного препарата. «

<б> коронавируса

В контексте коронавируса исследователи CCLS пытаются поддержать там, где могут. Например, со степенью доктора философии Студент Патрик Эхтенбрюк и профессор Борис Науйокс из TH Cologne, Эммерих ищут перспективные противовирусные молекулы, которые уже были одобрены в качестве лекарственных препаратов. Этот процесс известен как перепрофилирование лекарств. Одна идея состоит в том, чтобы связывать рецепторы клеток легких, такие как рецептор ACE2. Этот рецептор находится там, где вирус SARS-CoV2 проникает в клетку и начинает репликацию. Эммерих вместе со своей командой и сотрудниками LACDR разработал программу машинного обучения, чтобы определить, подходит ли молекула по нескольким критериям. В предыдущем исследовании, проведенном в сотрудничестве с Ван Вестеном и LACDR, этот метод оказался очень успешным для других видов наркотиков.

Ван Вестен запустил кампанию по трехмерному виртуальному скринингу («стыковка») в поисках малых молекул, активных против инфекции SARS-CoV-2. При сходном подходе к повторному использованию эти молекулы включают скрининг всех одобренных лекарственных средств на сродство к известным вирусным мишеням, таким как вирусная протеаза. Они обнаружили некоторые потенциально активные молекулы, которые требуют последующего скрининга и биологической проверки.

В краткосрочной перспективе Эммерих с осторожностью ожидает, что он внесет значительный вклад в разработку лекарств и вакцин для COVID-19, поскольку фармацевтические компании, специализирующиеся на разработке противовирусных препаратов и вакцин, уже проводят аналогичные исследования клеточных линий. или даже в клинических условиях. «Наше исследование может дать улучшения в среднесрочной и долгосрочной перспективе», — говорит Эммерих. «Как только появятся первые лекарственные препараты, поиск альтернативных лекарств будет продолжен, то есть лекарств с меньшими побочными эффектами, с меньшими затратами или применимых к более широкому кругу пациентов. Именно здесь проводятся наши исследования многокритериального подхода к лекарственным препаратам. развитие будет полезным. «

Spread the love

Комментарии

No comments yet.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *