Органоиды мозга с потенциалом прогнозировать проницаемость препарата

Органоиды головного мозга с потенциалом для прогнозирования проницаемости для лекарств
Микроскопическое изображение высоко извитого эпителия сосудистого сплетения в органоидах, выражающих узкие соединительные маркеры и мембранные транспортеры, которые регулируют поступление молекул в мозг. Предоставлено: Лаборатория молекулярной биологии MRC.

Человеческий мозг купается в поддерживающей жидкости, называемой спинномозговой жидкостью (CSF), которая обеспечивает питательные вещества и необходима для правильной работы мозга. Состав человеческого CSF и как он сделан, плохо понят из-за отсутствия экспериментального доступа. Группа Мэдлин Ланкастер в отделе клеточной биологии LMB в настоящее время разработала новый органоид головного мозга, который продуцирует CSF и может предсказать, могут ли лекарства получить доступ к мозгу.

CSF вырабатывается и секретируется тканью, находящейся глубоко внутри мозга, называемой сосудистым сплетением (ЧП). ЧП также фильтрует кровь, выступая в качестве барьера для большинства веществ, переносимых в крови, при этом избирательно разрешая доступ определенным небольшим молекулам. Для изучения развития и функционирования человеческого ЧП, включая способ создания CSF, группа Мадлен разработала новую модель органоидов этой ткани.

Что такое органоиды?

Органоиды представляют собой наборы специфических для органов типов клеток, которые вырабатываются из стволовых клеток и могут быть изучены как упрощенные миниатюрные версии органов. Органоиды демонстрируют сходную организацию типов клеток с органом, который они моделируют, и могут выполнять некоторые специфические функции.

Ученые производят органоиды, направляя стволовые клетки к определенным типам клеток с помощью сигнальных молекул, подобно тому, как ткани будут возникать во время развития.

Для разработки модели «человек-CSF-в-тарелке» Лаура Пеллегрини из группы Ланкастера разработала протокол для производства органоидов ЧП из стволовых клеток человека на основе метода группы по производству церебральных органоидов. Эти органоиды демонстрируют ключевые особенности человеческого ЧП и образуют заполненные CSF компартменты, которые изолированы от окружающей питательной среды, в которой выращиваются органоиды.

Органоиды мозга с потенциалом для прогнозирования проницаемости лекарств
Рисование органоидов сосудистого сплетения (ЧП), вырабатывающих CSF-подобную жидкость, защищенную снаружи плотным барьером, который очень похож на барьер реального человеческого мозга. Способность лекарств, таких как допамин и L-допа (на фото), преодолевать этот барьер, можно исследовать путем извлечения жидкости и анализа ее на наличие. Предоставлено: Лаборатория молекулярной биологии MRC.

Команда обнаружила, что эта жидкость содержала известные биомаркеры CSF, и они смогли наблюдать изменения секреции компонентов CSF с течением времени, а также различные типы клеток, способствующие этим динамическим изменениям состава CSF. Важно отметить, что они обнаружили ранее неизвестный тип клеток в ЧП: миоэпителиальные клетки. Эти клетки могут быть важны для генерации механических сил, участвующих в секреции CSF.

Обнаружено, что органоиды ЧП также образуют плотный барьер, проявляющий ту же селективность в отношении малых молекул, что и для ЧП в мозге. Например, они предотвращали проникновение низкомолекулярного дофамина, но позволяли транспортировать его предшественник, L-допу. Это демонстрирует точность модели в отношении ткани, которую она представляет, что означает, что органоиды ЧП могут иметь прогностический потенциал для проницаемости новых лекарств. Чтобы продемонстрировать это, команда исследовала один препарат, который недавно потерпел неудачу в клинических испытаниях фазы 1, BIA-10-2474, и сообщила, что органоиды могли предсказать, что препарат будет ненадлежащим образом накапливаться и вызывать нейротоксичность.

Состав гематоэнцефалического барьера у разных видов различен, поэтому разработка специфической для человека модели ЧП важна из-за ее способности прогнозировать проницаемость новых лекарств и сокращать количество новых лекарств, которые потерпели неудачу в фазе 1 клинических испытаний. Эта модель также является источником более аутентичного CSF, который был специально изготовлен из ткани с ЧПУ. Это позволит ученым изучать секрецию факторов и связанных с болезнью биомаркеров, функции которых до сих пор не совсем понятны.

Spread the love

Комментарии

No comments yet.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *