Повторное использование утвержденных лекарств для COVID-19 в ускоренном темпе

Повторное использование утвержденных препаратов для COVID-19 в ускоренном темпе
Чипы органов человека воспроизводят функции базового уровня органов человека в небольших картриджах, которые имитируют условия внутри человеческого тела. Клетки в легком чипе, показанные здесь, имеют характерные похожие на волосы реснички на своей поверхности, которые ведут себя так же, как и в естественных условиях. Предоставлено: Институт Висса при Гарвардском университете.

Агентство перспективных исследований в области обороны США (DARPA) подписало соглашение на сумму до 16 миллионов долларов США в следующем году с Институтом биологического вдохновения Wyss при Гарвардском университете для выявления и тестирования одобренных FDA лекарств, которые могут быть перепрофилирована для предотвращения или лечения COVID-19. Эти совместные усилия основаны на использовании вычислительных конвейеров Института и технологий человеческих органных чипов, и уже нашли множество одобренных соединений, которые демонстрируют многообещающие свойства против вируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19.

Команда во главе с директором-основателем Wyss Дональдом Ингбером, доктором философии, продолжает оценивать еще много лекарств, и соединения свинца испытываются в высокопроизводительных клеточных анализах с вирусом CoV-2 в лаборатория Мэтью Фримана, доктора философии, доцента по микробиологии и иммунологии в Медицинском факультете Университета Мэриленда. Наиболее перспективные препараты передаются в лабораторию Бенджамина ТенОвера, доктора философии. в Медицинской школе Икан на горе Синай для тестирования на животных моделях COVID-19. Технология Human Organ Chip также внедряется в лабораториях Frieman и tenOever с оборудованием, поставляемым компанией Wyss spinout Emulate, Inc., чтобы они могли проводить эксперименты по анализу реакции человека на инфекцию COVID-19 in vitro.

«За последние несколько лет Институт Висса разрабатывал свои вычислительные подходы для определения соединений в качестве потенциальных терапевтических средств и валидации их с использованием наших технологий микрофлюидной культуры человеческого чипа органа, но появление COVID-19 действительно заставило нас быстро интегрировать все наши возможности и приложить все усилия для решения этой задачи «, — сказал Ингбер. «Наши первые успехи позволили нам получить эту новую поддержку от DARPA, которая, как мы надеемся, значительно ускорит разработку лекарств, которые могут быть использованы для предотвращения распространения болезней в больших популяциях, поскольку это именно то, что необходимо, прежде чем мы все сможем пойти вернуться к чему-то близкому к жизни, как обычно «. Ингбер — профессор биологии сосудов Джуды Фолкман в Гарвардской медицинской школе и Бостонской детской больнице, профессор биоинженерии в Гарвардской школе инженерных и прикладных наук Джона А. Полсона (SEAS), а также соучредитель Emulate, Inc.

В дополнение к выявлению и тестированию соединений для потенциального использования против вируса, команда Wyss установила отношения с Медицинским центром Бет-Исраэль (BIDMC) и Медицинским центром SUNY Downstate, где они собирают клинические образцы от пациентов с COVID-19. и проведение анализа РНК с использованием ядра для секвенирования в Институте Брода в Гарварде и Массачусетском технологическом институте, который затем предоставит данные, которые могут быть переданы обратно в конвейер вычислительного обнаружения Института.

Вычисление лекарственного препарата COVID-19

Для этого нового коронавируса нет лечения или вакцины, потому что это просто: новый. «Лечение» инфицированных в основном состоит из поддерживающей помощи, чтобы их иммунная система могла лучше справиться с вирусом самостоятельно, но, к сожалению, многие пациенты не выдерживают вирусный натиск. На сегодняшний день тестирование одобренных FDA лекарств для определения возможности их повторного использования для лечения COVID-19 еще не проводилось тщательно и систематически. В результате в средствах массовой информации появилось много спекуляций относительно бездоказательного и/или не по назначению использования утвержденных лекарств в качестве потенциальной терапии.


С целью быстрой перепрофилирования одобренных FDA препаратов для лечения COVID-19, Институт Wyss сотрудничает с Лабораторией Frieman в Медицинской школе Университета Мэриленда и лабораторией tenOever в Медицинской школе Икан на горе Синай, чтобы создать многопрофильный трубопровод. это может предсказать, проверить и подтвердить потенциальные методы лечения. Предоставлено: Институт Висса при Гарвардском университете.

Ингбер признал, что усилия по поиску лекарств, уже предпринимаемые в Институте Висс, могут быть адаптированы для удовлетворения этой потребности, и создал команду Института по лечению коронавирусной терапией. Команда, состоящая из участников, обладающих разнообразными навыками: от аналитической химии до машинного обучения, патофизиологии и вирусологии, быстро переключила свою работу на то, чтобы сосредоточиться почти исключительно на поиске и тестировании лекарств, которые потенциально могут лечить COVID-19.

Кен Карлсон, доктор философии, старший научный сотрудник Института Wyss, который также является руководителем проекта группы по лечению коронавирусными препаратами, говорит, что пандемия ускорила темпы разработки и разработки лекарств Института многими месяцы. «Процессы, которые мы сейчас внедряем, приводят Wyss в соответствие с ведущими мировыми компаниями и учреждениями, занимающимися разработкой лекарств, и у нас есть потенциал даже выйти за рамки нынешнего стандарта, потому что мы используем новые подходы, а не то, что как правило, это делали другие «, — сказал Карлсон, имеющий более чем 25-летний опыт работы в отрасли биофармы.

Некоторые из этих новых подходов включают в себя три вычислительных конвейера, которые институт Wyss разработал недавно, чтобы использовать возможности аналитики данных, машинного обучения и информатики для решения ряда различных заболеваний. Эти различные подходы в настоящее время используются для быстрой оценки существующих препаратов на предмет потенциальной активности против COVID-19.

В первом используется запатентованный алгоритм машинного обучения под названием DRUID (DRUg Indication Discoverer), разработанный старшим научным сотрудником Диого Камачо, к.т.н. и его команда, которая анализирует данные по экспрессии генов, полученные с помощью десятков тысяч известных лекарственных соединений, и выявляет те, которые потенциально способны вернуть паттерн экспрессии и фенотипа болезненного состояния обратно к нормальному. Ранее он использовался для успешной идентификации соединений, способных бороться с раком, и в настоящее время используется для анализа паттернов экспрессии генов клеток легких человека, инфицированных вирусом CoV-2, и того, как различные лекарства меняют эти паттерны.

Второй подход, «Переназначение молекулярной динамики», создан старшим научным сотрудником Чарльзом Рейли, доктором философии. и его команда использует многомасштабные компьютерные методы молекулярного моделирования для создания виртуальных версий молекул, свойства которых можно моделировать и анализировать. Команда использовала его для моделирования белка Spike, обнаруженного в новом вирусе CoV-2, и разработки небольших молекул, нацеленных на конкретную область белка. При тестировании в культивируемых клетках, инфицированных как псевдотипированными, так и нативными вирусами CoV-2, некоторые из этих новых соединений ингибировали инфекцию в ранних исследованиях. В рамках программы DARPA команда в настоящее время интегрирует эту информацию со структурными данными из других лекарств, которые ингибируют инфекцию CoV-2, чтобы идентифицировать дополнительные одобренные FDA соединения, которые могут иметь еще более сильные эффекты.

Третий, NemoCAD (Сетевая модель для обнаружения с учетом причинно-следственных связей), разработанная старшим инженером Ричардом Новаком, Ph.D. и его команда использует алгоритм, основанный на анализе сети, для сравнения генетических сетей, обнаруженных у пациентов с COVID-19, с таковыми у здоровых пациентов, и выявляет лекарства, которые могут изменить состояние сети на состояние здорового пациента. В прошлой работе команда использовала этот подход для определения существующих утвержденных препаратов, которые могут обратимо вызывать приостановленную анимацию у головастиков или нормализовать поведенческие отклонения в мышиной модели синдрома Ретта.


Повторное использование утвержденных препаратов для COVID-19 в ускоренном темпе
Множество вычислительных конвейеров используются в Институте Wyss для идентификации существующих одобренных FDA лекарств, которые проявляют потенциальную активность против вируса SARS-CoV-2, который вызывает COVID-19. Эти препараты затем тестируются в лабораториях Frieman, Ingber и tenOever в различных модельных системах для их проверки. Предоставлено: Институт Висса при Гарвардском университете.

«В Институте Висс все время происходит так много замечательных, творческих научных идей, и объединение этих различных проектов в единый процесс делает их еще более сильными, потому что данные о соединении, полученном с использованием одного метода, можно затем поделился со всеми, кто работает над этим соединением, под другим углом «, — сказал Рани Пауэрс, доктор философии, старший научный сотрудник, который возглавляет усилия по координации и интеграции всех вычислительных усилий и данных, относящихся к программе Therapeutics Discovery. «У каждого соединения, которое мы тестируем, есть история, за которой мы сможем проследить, показывая свой путь от компьютерного моделирования до анализов in vitro и на моделях животных, и мы сможем увидеть, как различные анализы проводились на соединении предоставить уникальную часть головоломки, которую мы пытаемся решить. «

От компьютеров до органных чипов и моделей животных

Команда клеточной биологии Wyss, в которую входят Ингбер, старший научный сотрудник Рэйчел Прантил-Баун, доктор философии, штатный ученый Гирия Гоял, доктор философии, и аспиранты LongLong Si, доктор философии. и Haiqing Bai, Ph.D., недавно загрузили препринт в bioRxiv, описывающий, как они использовали культивируемые клетки легких человека в чипах легких дыхательных путей, чтобы идентифицировать два утвержденных соединения, которые ингибируют инфицирование псевдовирусом CoV-2 в концентрациях, аналогичных тем, которые наблюдаются в крови человека. в клинических исследованиях. Но для того, чтобы любое из этих лекарств было быстро одобрено для применения у пациентов, их необходимо протестировать на наличие реального вируса CoV-2. Чтобы убедиться, что их лекарства-кандидаты могут продолжить свой путь к клинике, Ингбер объединился с Фриманом и tenOever, в лабораториях которых есть специальные помещения с возможностью безопасного проведения испытаний с новым вирусом CoV-2, и вместе они создали полноценное лекарство конвейер, который продемонстрировал безопасность и эффективность соединений против вируса на животных моделях.

В рамках гранта DARPA Фриман и tenOever также создают программы тестирования на органную микросхему в своих собственных лабораториях, чтобы они могли заразить человеческие легкие чипсы вирусом CoV-2 и изучить воспалительные реакции на уровне органов человека. Наиболее активные соединения против CoV-2 или комбинации лекарственных средств тестируются на моделях животных CoV-2 от tenOever для подтверждения эффективности, оптимизации дозирования и оценки токсичности. В рамках программы DARPA команда также будет взаимодействовать с другими правительственными партнерами и регуляторами для ускорения перевода лекарств, которые, как установлено, являются эффективными ингибиторами инфекции CoV-2 для применения у пациентов.

«Благодаря нашей системе антивирусного тестирования на основе клеток и легких на чипе мы сможем лучше прогнозировать потенциальную терапию в качестве приоритета на животных моделях и, в конечном итоге, на людях», — сказал Фриман.

«Институт Висса всегда был институтом сотрудничества, но для решения проблемы кризиса COVID-19 необходимо, чтобы мы вышли за пределы наших стен и за пределы непосредственного Бостонского сообщества, чтобы найти партнеров, которые могут опираться на наши технологические достижения и добавить свои собственные уникальные «Подобно тому, как передать эстафету партнеру по команде в эстафете, мы сможем достичь нашей общей цели — определить существующие лекарства, которые могут предотвратить эту ужасную болезнь», — сказал Ингбер. «Я уверен, что то, что мы делаем как внутри, так и снаружи, поможет всем нам пересечь финишную черту вместе в ближайшие месяцы».

Spread the love

Комментарии

No comments yet.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *