Экспериментальный препарат уменьшает репликацию вируса Зика и предотвращает микроцефалию у мышей

Экспериментальный препарат уменьшает репликацию вируса Зика и предотвращает микроцефалию у мышей
Цветная трансмиссионная электронная микроскопия вируса Зика. Кредит: Синтия Голдсмит, CDC

Международная группа исследователей обнаружила, что ингибирование AHR (арилуглеводородного рецептора) — белка, который играет роль в регулировании иммунитета, поддержания стволовых клеток и клеточной дифференцировки — позволяет иммунной системе гораздо более эффективно бороться с репликацией вируса Зика в организме. , В экспериментах, проведенных в Институте биомедицинских наук Университета Сан-Паулу (ICB-USP) в Бразилии, антивирусная терапия оказалась способной предотвратить развитие микроцефалии и других пороков развития у плодов мышей, чьи матери были инфицированы во время беременности.

Исследование было поддержано FAPESP. Статья с описанием результатов была опубликована 20 июля в журнале Nature Neuroscience.

«В экспериментах мы использовали экспериментальный препарат, который ингибирует AHR и наблюдал снижение репликации как вируса Зика, так и вируса денге. Теперь мы планируем проверить эффективность терапии против нового коронавируса», — сказал Жан Пьер Перон. профессор ICB-USP и один из главных исследователей проекта вместе с Кибел Гарсия, вирусологом из Университета Буэнос-Айреса в Аргентине и Франсиско Кинтана, профессор неврологии в Гарвардской медицинской школе в США.

Экспериментальная модель, использованная в исследовании, была такой же, что и группа Перона в 2016 году, чтобы доказать причинную связь между вирусом Зика и микроцефалией. В этом случае самки мышей штамма SJL, которые гораздо более восприимчивы к инфекции Зика, чем другие лабораторные животные, были инфицированы вирусом между десятым и двенадцатым днем ​​беременности. Когда щенки родились, исследователи обнаружили значительное уменьшение толщины кортикального слоя, а также изменения в количестве и морфологии корковых и других клеток головного мозга. Они также обнаружили, что вирус размножается гораздо быстрее в плаценте и мозге щенков, чем в других органах.

«Мы повторили этот эксперимент с отличием», — сказал Перон. «Незадолго до того, как мы заразили беременных самок зика, мы начали перорально вводить ингибитор AHR. Лечение продолжалось до конца гестационного периода. У щенков был нормальный мозг по размеру и весу, и вирусная нагрузка была намного ниже, чем у необработанная контрольная группа. Вирусная нагрузка была практически не обнаруживаемой как в плаценте, так и в центральной нервной системе. Кроме того, гистопатологический анализ показал, что не было уменьшения толщины коркового слоя и что количество клеток нервной системы, убитых вирусом, было очень меньше. «

По словам Перона, у мышей, получавших ингибитор AHR, не наблюдалось никаких побочных эффектов, но перед тестированием на людях-добровольцах эксперимент должен быть воспроизведен на обезьянах.

Исследование заняло четыре года. Нагела Занлуки и Каролина Полонио, оба доктора наук Кандидаты в ICB-USP со стипендиями от FAPESP, также участвовали.

<б> Вводный

Лаборатория Кинтаны в Гарварде является одним из ведущих мировых центров исследований белка AHR. В интервью Agência FAPESP Кинтана сказал, что несколько лет назад его группа обнаружила, что интерфероны, белки, вырабатываемые иммунными клетками при воспалительной реакции на инфекции, контролируют активацию AHR.

«Поскольку интерфероны играют центральную роль в противовирусном иммунном ответе, мы постулировали — вместе с группой Гарсии — что AHR может участвовать в подавлении иммунитета против вирусов. Мы разработали анти-AHR-терапию и разработали наночастицы и ингибиторы для использования в эксперименты «, сказал Кинтана.

Испытания, проведенные в лаборатории и на животных, подтвердили, что вирусы активируют AHR для подавления иммунного ответа хозяина. Это может произойти, когда патоген заражает печень, вызывая высвобождение метаболита триптофана кинуренина.

«Этот метаболит активирует AHR, который ингибирует экспрессию другого белка, называемого PML (белок промиелоцитарной лейкемии) — очень важного для противовирусного иммунного ответа, — и тем самым позволяет вирусу более свободно размножаться в клетках», — сказал Перон.

В университете Буэнос-Айреса Гарсия провел эксперименты с различными клеточными линиями, включая гепатоциты и нейральные предшественники, стволовые клетки, которые способны дифференцироваться в нейрональные и глиальные клетки.

«Мы обработали клеточные линии соединениями-агонистами AHR [которые усиливают действие белка] и антагонистами AHR [которые ингибируют его]», — сказал Гарсия Agência FAPESP. «Таким образом, мы подтвердили, что отрицательная модуляция этого рецептора ингибирует репликацию вируса Зика. Таким же образом мы продемонстрировали, что положительная модуляция стимулирует репликацию вируса в клетках».

Факторы окружающей среды

По словам Гарсии, воздействие эпидемии зика в 2015 году было крайне асимметричным. В некоторых регионах и городах частота возникновения врожденного синдрома и микроцефалии, вызванных вирусом, была значительно выше, чем в других. По ее мнению, это может быть связано с факторами окружающей среды, способствующими заражению в наиболее пострадавших районах, или с тем, что их жители были более восприимчивыми. Оба фактора также могли одновременно способствовать усилению влияния Зика.

«По совпадению, AHR может быть активирован загрязнителями окружающей среды, а также определенными диетами или эндогенной микробиотой. Наша следующая задача — исключить или подтвердить существование связи между AHR, загрязненной или социально-экономической деградированной средой и повышенной вирулентностью Зика, «сказал Гарсия.

Spread the love

Комментарии

No comments yet.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *