Новый метод профилирования клеток может ускорить открытие лекарств от туберкулеза

Новый метод профилирования клеток может ускорить обнаружение лекарств от туберкулеза
Медицинская иллюстрация лекарственно-устойчивых бактерий Mycobacterium tuberculosis. Предоставлено: CDC/Алисса Экерт; Джеймс Арчер

Новая технология, которая сочетает в себе высокопроизводительную визуализацию и машинное обучение, может ускорить поиск лекарств для борьбы с туберкулезом, который на протяжении поколений убивал больше людей во всем мире, чем любое другое заболевание, вызываемое одним агентом — 4000 человек каждый день.

Современное лечение требует применения нескольких лекарств в течение как минимум шести месяцев, а иногда и лет, и устойчивость к антибиотикам растет, что повышает актуальность поиска новых методов лечения.

Однако для поиска лекарств обычно требуется производство сотен производных исходного соединения, чтобы найти наиболее эффективный вариант. Новая технология, получившая название MorphEUS (морфологическая оценка и понимание лекарственного стресса), обеспечивает быстрый, эффективный и экономически эффективный способ определения того, как конкретные соединения действуют на уничтожение Mycobcterium tuberculosis (M. tb), бактерии, вызывающей туберкулез.

«Нам срочно нужны более короткие и эффективные методы лечения туберкулеза, и MorphEUS позволяет нам проверять кандидатов на лекарства, видеть, как они на самом деле влияют на клетку, и узнавать, какие лекарства имеют уникальные способы убить ТБ», — сказала Бри Олдридж. , доцент кафедры молекулярной биологии и микробиологии в Медицинской школе Университета им. Тафтса и старший автор соответствующей статьи о новой платформе, опубликованной в Интернете в Слушаниях Национальной академии наук (PNAS) 17 июля.

Олдридж и ее коллеги применили MorphEUS к 34 имеющимся в настоящее время антибиотикам, для которых уже разработаны способы действия, и трем некоммерческим соединениям. MorphEUS правильно классифицировал лекарства в 94 процентах случаев. В остальных случаях MorphEUS идентифицировал ранее неизвестные целевые пути.

Поиск новых методов лечения туберкулеза блокировался трудностями определения биологической активности соединений на ранних этапах процесса открытия лекарств и необходимостью прояснить механизм действия существующих методов лечения. Антибактериальные препараты убивают патогенные микроорганизмы посредством определенных молекулярных воздействий, например, путем разрушения клеточной стенки микроба или ингибирования синтеза белка. Препараты дают ключ к определенному способу действия: характерному физическому распутыванию бактериальных клеток, которое может влиять на длину, ширину, форму структур, таких как хромосома, окрашивающая способность и другие свойства. Морфологическое профилирование для классификации лекарств по этим изменениям хорошо известно для таких патогенных микроорганизмов, как E. coli, но команда Олдриджа была первой, кто проверил его с M. tb.

«Мы обнаружили, что традиционные методы морфологического профилирования не работают с M. tb, потому что присущий бактерии ответ на лечение был чрезвычайно вариабельным, а изменения в морфологии были гораздо менее очевидными, чем у бактерий, таких как E. coli», — сказал Тревер С. Смит II, соавтор статьи и научный сотрудник лаборатории Олдриджа.

MorphEUS использует этот вариант, включив измерения неоднородности в морфологические профили и комбинируя этот расширенный набор функций с машинным обучением и другими сложными аналитическими инструментами. Сетевые сети и матрицы визуализируют анализ данных. Например, большая часть неоднородности в картинах окрашивания у M. tb обусловлена ​​его толстой, сложной клеточной стенкой. При лечении М. tb антибиотиками, нацеленными на клеточную стенку, наблюдается повышенное окрашивание и меньшие различия в характере окрашивания по сравнению с другими классами антибиотиков. «С MorphEUS мы использовали распределение окрашивания по большому количеству бацилл, чтобы узнать, как каждое лекарство действует на М. tb», — сказал Олдридж. «Точно так же мы рассмотрели интенсивность окрашивания и распространение этой яркости по тысячам клеток, чтобы выявить более тонкие узоры».

MorphEUS также может определить, имеют ли лекарственные препараты нецелевое или побочное действие, которое иначе трудно идентифицировать. Такие сложные механизмы действия лекарств могут быть ключевыми при разработке лекарственной терапии.

«Мы ожидаем, что успех MorphEUS в профилировании действия лекарств в организме, подобном M. tb со значительной присущей гетерогенностью и тонкой цитологической реакцией, сделает его полезным для других патогенов и типов клеток», — сказал Олдридж, который также является ядром преподаватель Центра комплексного управления устойчивостью к противомикробным препаратам Тафтса, член факультетов программы по иммунологии и молекулярной микробиологии в Высшей школе биомедицинских наук им. Тафтса и адъюнкт-профессор в Школе инженерии Университета Тафтса.

Spread the love

Комментарии

No comments yet.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *