Некоторые «инертные» лекарственные ингредиенты могут быть биологически активными

drug
Кредит: CC0 Public Domain

Некоторые предположительно инертные ингредиенты обычных лекарств, такие как красители и консерванты, могут быть биологически активными и могут привести к непредвиденным побочным эффектам, согласно предварительному новому исследованию, проведенному учеными из Школы фармации Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Института Novartis. для биомедицинских исследований (НИБР).

Большинство лекарств включают только относительно небольшое количество их активного фармацевтического ингредиента по массе (например, ацетаминофен в тиленоле и других лекарствах). Остальная часть любой таблетки, жидкости или инъекционного препарата может состоять из ингредиентов, включая консерванты, красители, противомикробные препараты и другие соединения, известные как наполнители. Эти ингредиенты играют важную роль в обеспечении безопасности и эффективности доставки активного ингредиента лекарства, а также придают такие важные качества, как стабильность при хранении и способность быстро различать таблетки по цвету.

Вспомогательные вещества обычно считаются биологически неактивными из-за их долгой истории использования или потому, что они не вызывают какой-либо явной токсичности в исследованиях на животных. Но лишь в нескольких исследованиях не было обнаружено более тонких последствий длительного воздействия этих соединений или того, как они могут взаимодействовать с людьми, которые принимают несколько разных лекарств, которые включают эти ингредиенты.

Исследователи Брайан Шоичет, доктор философии, из отдела фармацевтической химии UCSF и Ласло Урбан, доктор философии, глобальный руководитель профилирования доклинической безопасности в НИБР, начали задумываться о том, действительно ли все эти вещества действительно инертны и объединили усилия, чтобы исследовать их. Они начали работу в 2017 году с базы данных, документирующей наиболее легкодоступные чистые наполнители, которую группа UCSF собрала в простом в использовании обозревателе наполнителей, сама опираясь на более специализированную базу данных неактивных ингредиентов FDA (IID) при поддержке со стороны Финансируемый FDA UCSF-Стэнфордский центр передового опыта в области регуляторных наук и инноваций (CERSI).

Как сообщается в их новом исследовании, опубликованном 23 июля 2020 года в Интернете в Science, исследователи в настоящее время систематически проверяют 3296 наполнителей, содержащихся в базе данных неактивных ингредиентов, и идентифицируют 38 молекул наполнителей, которые взаимодействуют с 134 важные человеческие ферменты и рецепторы.

Исследовательская группа подчеркивает, что их исследование, которое не рассматривало фактическое воздействие на пациентов-людей, предназначено только для выявления молекул, потенциально способных оказывать негативное воздействие на здоровье, и примеры, которые они перечисляют, необходимо будет дополнительно изучить, чтобы понять как они могут способствовать побочным эффектам лекарств, в которых они обнаружены.

«Эти данные показывают, что, хотя многие молекулы эксципиента на самом деле инертны, значительное их количество может иметь ранее недооцененное влияние на белки человека, которые, как известно, играют важную роль в здоровье и заболевании», — сказал Шойше. «Мы демонстрируем подход, с помощью которого производители лекарств могут в будущем оценить наполнители, используемые в их составах, и заменить биологически активные соединения эквивалентными молекулами, которые действительно неактивны».

Команда использовала несколько разных подходов. В UCSF команда Shoichet в вычислительном отношении исследовала молекулы эксципиента, которые физически напоминают известных партнеров по биологическому связыванию 3117 различных человеческих белков в общедоступной базе данных ChEMBL. Затем команда вычислила 2 миллиона возможных взаимодействий этих вспомогательных веществ и целевых белков человека до 20000 химически вероятных взаимодействий. На основании визуального осмотра исследователи определили подмножество из 69 эксципиентов с наибольшей вероятностью взаимодействия с белками-мишенями человека и экспериментально проверили эти взаимодействия в лабораторных чашках в сотрудничестве с группами Брайана Рота, доктора философии, профессора фармакологии. в Университете Северной Каролины, Чапел-Хилл, и Кэти Джакомини, доктор философии, профессор биоинженерии в UCSF и со-директор UCSF-Стэнфордского центра CERSI.

Эти эксперименты выявили 25 различных биологических взаимодействий с участием 19 молекул эксципиента и 12 фармакологически важных белков человека.

В дополнительном наборе экспериментов в НИБР исследователи провели скрининг 73 обычно используемых эксципиентов против группы белков-мишеней человека, связанных с токсичностью, вызванной лекарственными препаратами, и регулярно использовались для тестирования кандидатов на наркотики на безопасность. Они выявили дополнительные 109 взаимодействий между 32 наполнителями и этими мишенями для безопасности человека.

«Наше исследование было призвано расширить анекдотические доказательства того, что эксципиенты могут быть виновниками неожиданных физиологических эффектов, наблюдаемых в определенных лекарственных формах», — сказал ведущий автор исследования Джошуа Поттель, доктор философии, бывший постдокторский исследователь в лаборатории Shoichet который в настоящее время является президентом и генеральным директором находящейся в Монреале компании Molecular Forecaster Inc. «Было не так удивительно обнаружить новые свойства недостаточно изученных соединений, которые десятилетиями считались» неактивными «, но было удивительно видеть, насколько сильны некоторые из них. молекулы, особенно учитывая довольно большие количества, иногда используемые в типичных лекарственных формах. «

Биологически активные вспомогательные вещества, выявленные в исследовании на лабораторных чашках, заслуживают дальнейшего изучения на животных моделях, чтобы установить, может ли какой-либо из них действительно вызывать нежелательные побочные эффекты у пациентов-людей, утверждают авторы. По их словам, многие из них должны быть легко взаимозаменяемыми с действительно инертными наполнителями схожей функции, но для других могут потребоваться новые заменители.

Spread the love

Комментарии

No comments yet.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *