Открытие окна аутофагии, когда дверь апоптоза начинает закрываться

Открытие окна аутофагии, когда дверь апоптоза начинает закрываться
Конъюгат трастузумаба, моноклонального антитела против HER2, экспрессируемого в различных злокачественных опухолях, и полиротаксана с метилированным β-циклодекстрином (Me-PRX) разработан для специфической доставки Me-PRX в опухолевые клетки, экспрессирующие HER2. Поскольку известно, что Me-PRX индуцирует аутофагическую гибель клеток, вызванную стрессом эндоплазматического ретикулума, конъюгаты трастузумаб-Me-PRX рассматриваются как новый класс конъюгатов антитело-лекарственное средство, которые могут способствовать химиотерапии рака за счет индукции гибели аутофагических клеток. Предоставлено: Департамент органических биоматериалов, TMDU.

Много людей по всему миру прилагают все усилия, чтобы получить лучшее от рака; однако рак тоже всегда работает. Раковые клетки могут стать устойчивыми к методам, которые были приняты для их уничтожения, поэтому определение лекарств, которые действуют по-разному, является частью попытки перехитрить это повсеместное заболевание. Исследователи TMDU разработали материал, который может идентифицировать раковые клетки и проводить атаку, к которой они еще не готовы. Их результаты опубликованы в Journal of Materials Chemistry B.

Большинство доступных противоопухолевых препаратов действуют, вызывая процесс гибели клеток, известный как апоптоз, и, к сожалению, раковые клетки вырабатывают устойчивость к лекарствам, действующим по этому механизму. Однако известны другие способы гибели клеток, и сосредоточение внимания на альтернативных механизмах — один из способов для исследователей оставаться на шаг впереди.

Исследователи TMDU ранее сообщали о супермолекуле (Me-PRX), которая действует как лекарство, вызывая аутофагическую гибель клеток. Структуру Me-PRX можно представить как множество колец, нарезанных на кусок веревки. Эти кольца удерживаются на веревке, добавляя стопоры на каждом конце. Однако пробки специально сконструированы так, что кольца освобождаются при кислом pH внутри ячейки. Освобождение колец внутри клетки вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, что приводит к аутофагической гибели клетки.

Me-PRX обладает значительным потенциалом, но до сих пор не имел возможности воздействовать на конкретные раковые клетки, требующие лечения. Кроме того, он был слишком мал, чтобы оставаться в кровотоке в течение длительного времени. В своей недавней работе исследователи прикрепили свой супрамолекулярный препарат к антителу трастузумаба, которое способно идентифицировать ген HER2, который сверхэкспрессируется многими опухолевыми клетками.

Открытие окна аутофагии при закрытии двери апоптоза
Флуоресцентные микроскопические изображения HER2-положительных клеток BT-474, обработанных FITC-Me-PRX (зеленый) и FITC-Tras-Me-PRX (зеленый) в течение 24 ч (шкала: 10 мкм). Ядра (синие) и эндосомы/лизосомы (красный) окрашивают Hoechst 33342 и LysoTracker Red соответственно. Поглощение Me-PRX клетками HER2-положительными опухолевыми клетками заметно усиливается конъюгацией с трастузумабом, что приводит к усилению аутофагической гибели Me-PRX. Предоставлено: Департамент органических биоматериалов, TMDU.

Увеличение размера, вызванное образованием конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), также останавливает его отфильтровывание почками, давая ему больше времени для действия. А больший размер помогает ADC пассивно поглощаться опухолями.

«Мы сравнили наш модифицированный трастузумабом Me-PRX (Tras-Me-PRX) с одним только Me-PRX и Me-PRX, модифицированным антителом, неспособным нацеливаться на раковые клетки со сверхэкспрессией HER2», — объясняет ведущий автор исследования Ацуши Тамура. «И мы обнаружили, что связывание трастузумаба с HER2 играет важную роль в доставке Me-PRX в клетки».

Исследователи также обнаружили, что для воздействия на количество живых здоровых клеток необходимы более низкие концентрации Tras-Me-PRX, чем для одного Me-PRX. Это показывает, что доставка Tras-Me-PRX приводит к усилению гибели аутофагических клеток.

«Наша демонстрация адресной доставки и гибели клеток с использованием ADC является значительным шагом на пути к лекарству от аутофагической гибели клеток», — поясняет автор исследования Нобухико Юи. «Многие ADC были одобрены для клинического использования; поэтому мы надеемся, что будущие исследования in vivo с нашим материалом в конечном итоге приведут к реальным вариантам в клинике»./P>

Spread the love

Комментарии

No comments yet.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *