Возможное медикаментозное лечение определенного типа рака легких

Возможное лекарственное лечение определенного типа рака легких
Клетки NSCLC с мутацией EGFR (высеянные из расчета 2 × 103 на лунку 96-луночного планшета) инкубировали с осимертинибом в указанных концентрациях в течение 72 часов. Жизнеспособность клеток оценивали с помощью набора для подсчета клеток. Полоски указывают на s.d. трехкратных культур. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. b Лизаты линий клеток NSCLC с мутацией EGFR анализировали методом вестернпромокание. Показанные данные являются репрезентативными для трех независимых экспериментов. c Корреляция между уровнями экспрессии цитоплазматического белка AXL, определенными иммуногистохимически, и ответом на лечение осимертинибом в образцах NSCLC с мутацией EGFR от 29 пациентов. d Изменение размера опухоли по сравнению с исходным уровнем после лечения осимертинибом у пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR и экспрессией AXL-low (n=6) и AXL-high (n=23). Данные выражены как среднее значение и стандартное отклонение. Приведено значение p (двусторонний t-критерий Стьюдента). e Анализ матрицы фосфорилирования тирозинкиназы человека в EGFR-мутированных клеточных линиях NSCLC в присутствии или в отсутствие осимертиниба (30 нмоль/л для клеток HCC4006 и H3255; 1 мкмоль/л для клеток PC-9) в течение 72 часов. Кружками обозначен IGF-1R. f EGFR-мутированные линии клеток NSCLC обрабатывали осимертинибом (30 нмоль/л для клеток HCC4006 и H3255, 300 нмоль/л для клеток HCC827) в течение указанного времени, и лизаты анализировали с помощью вестерн-блоттинга. Показанные данные являются репрезентативными для трех независимых экспериментов. Предоставлено: Университет Канадзавы.

Эффективность лечения рака часто снижается из-за неоднородности раковых клеток. Так обстоит дело с раком легких с мутацией EGFR: препараты на основе биомолекул типа, известного как ингибитор тирозинкиназы (TKI), использовались для лечения болезни, но с различными уровнями эффективности. (EGFR расшифровывается как «рецептор эпидермального фактора роста», белок, играющий важную роль в процессах передачи сигналов из внеклеточной среды в клетку.) Иногда опухолевые клетки просто устойчивы к лекарству. Теперь Сейджи Яно из Университета Канадзавы и его коллеги исследовали эффективность осимертиниба TKI для лечения рака легких с мутацией EGFR и его связь с экспрессией в опухолевых клетках определенного белка, называемого AXL. Они обнаружили, что опухолевые клетки, экспрессирующие как AXL-high, так и -low, проявляют толерантность (приобретенную устойчивость) к осимертинибу, но задействованные механизмы различны для этих двух ситуаций.Более того, исследователи предлагают способ повысить эффективность лечения осимертинибом в случае опухолей с низкой экспрессией AXL.

Сначала ученые сравнили чувствительность к осимертинибу опухолевых клеток с высокой и низкой экспрессией AXL в экспериментах in vitro. Они отметили, что осимертиниб подавлял жизнеспособность раковых клеток в обоих случаях, но что чувствительность к препарату была выше для клеток рака легких с низкой экспрессией EGFR, экспрессирующими EGFR. Они также заметили, что небольшое количество опухолевых клеток выжило после процедуры, что свидетельствует о толерантности к осимертинибу. Эти результаты согласуются с результатами клинического исследования препарата, проведенного ранее на 29 пациентах с немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR.

В ходе экспериментов, направленных на понимание механизма толерантности к осимертинибу, Яно и его коллеги обнаружили, что фосфорилирование IGF-1R повышено в линиях опухолевых клеток с низкой экспрессией AXL, но не в опухолях с высокой экспрессией AXL. (IGF-1R означает рецептор инсулиноподобного фактора роста 1; это белок, расположенный на поверхности клеток человека. Фосфорилирование — это химический процесс добавления фосфорильной группы.) Затем исследователи обнаружили, что фосфорилированный IGF-1R поддерживает выживание опухолей с низкой экспрессией AXL после воздействия осимертиниба.

Затем ученые проверили, можно ли устранить наблюдаемую устойчивость к осимертинибу путем введения линситиниба, вещества, которое, как известно, ингибирует фосфорилирование IGF-1R. Ободренные положительным результатом эксперимента, Яно и его коллеги пошли дальше и оценили комбинацию осимертиниба и линситиниба. Они пришли к выводу, что временная комбинация линзитиниба с непрерывным лечением осимертинибом может вылечить или, по крайней мере, значительно замедлить рецидив опухоли при раке легкого с мутацией EGFR с низкой экспрессией AXL. Однако необходимо провести дополнительное расследование. Цитата исследователей: «… безопасность и эффективность временной комбинации ингибитора IGF-1R и осимертиниба должны быть оценены в ходе клинических испытаний».

Возможное лекарственное лечение определенного типа рака легких
Механизм толерантности таргетных препаратов в клетках рака легкого. Предоставлено: Университет Канадзавы.

Ингибиторы тирозинкиназы

Ингибитор тирозинкиназы — это лекарство, ингибирующее (то есть предотвращающее или снижающее активность) конкретную тирозинкиназу. Тирозинкиназа — это белок (фермент), участвующий в активации других белков посредством сигнальных каскадов. Активация происходит за счет добавления к белку фосфатной группы (фосфорилирование); именно этот этап ингибирует ингибитор тирозинкиназы. Ингибиторы тирозинкиназы используются как противораковые препараты. Одним из таких препаратов является осимертиниб, используемый для лечения рака легких с мутацией EGFR.

AXL

AXL представляет собой рецепторную тирозинкиназу — тирозинкиназу, состоящую из внеклеточной части, трансмембранной части («сидящей» внутри клеточной мембраны) и внутриклеточной части. AXL регулирует различные важные клеточные процессы, включая пролиферацию, выживаемость и подвижность.

В последние годы стало ясно, что AXL является ключевым фактором, способствующим переносимости лекарственных средств раковыми клетками. Сейджи Яно из Университета Канадзавы и его коллеги обнаружили, что это также относится к раку легких с мутацией EGFR. Хотя высокая экспрессия AXL коррелирует с устойчивостью к осимертинибу, такая толерантность также встречается в раковых клетках с низкой экспрессией AXL. Яно и его коллеги обнаружили, что в последнем случае фосфорилирование IGF-1R отвечает за устойчивость к осимертинибу.

Spread the love

Комментарии

No comments yet.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *